近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所黃蔚課題組與藍樂夫課題組的研究成果，以Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci為題，發(fā)表在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》（Journal?of?Medicinal?Chemistry）上，研究報道了新型糖肽抗生素衍生物，針對多重耐藥的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌抗菌活性高于萬古霉素128-1024倍。

　　細菌的抗生素耐藥已成為日益嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生問題，各種耐藥的“超級細菌”威脅著人類健康與生命。近年來，世界衛(wèi)生組織多次發(fā)布報告指出，目前新抗生素的研發(fā)嚴(yán)重不足，難以面對日趨嚴(yán)峻的耐藥菌感染威脅。很多國家和機構(gòu)開始采取激勵措施，鼓勵新型抗(耐藥)菌藥物的研發(fā)。糖肽類抗生素萬古霉素曾被譽為人類對付超級細菌MRSA（Methecillin-resistant?S.aureus）的“終極抗生素”，然而，2002年后出現(xiàn)了萬古霉素中度耐藥（Vancomycin-intermediate S.aureus，VISA）和完全耐藥（Vancomycin-resistant S.aureus，VRSA）的菌株。此外，在世界范圍內(nèi)，萬古霉素耐藥的腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococci，VRE）對人類的威脅也日益加劇。針對國內(nèi)感染病例數(shù)據(jù)的分析顯示，每年多重耐藥的MRSA、VRSA、VRE等耐藥菌感染人群達1000萬以上，研發(fā)新型抗耐藥菌新藥迫在眉睫。

　　針對萬古霉素耐藥機制，研究在萬古霉素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上通過引入疏水基團增加耐藥菌細胞膜通透性，同時引入糖結(jié)構(gòu)片段促進藥物與細菌細胞壁肽聚糖前體配體的結(jié)合，顯著增強抗耐藥菌效果，MIC降低了2-3個數(shù)量級。在成藥性方面，合理的結(jié)構(gòu)修飾在體內(nèi)藥代和安全性評價方面均表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢，疏水基團延長了藥物的半衰期、提高了AUC，同時親水糖結(jié)構(gòu)調(diào)控了體內(nèi)清除率，避免了積蓄毒性。優(yōu)選化合物SM-V-61大鼠藥代顯示其半衰期為萬古霉素的5倍，AUC為萬古霉素的15倍。在安全性方面，SM-V-61的肝腎細胞毒性均小于萬古霉素。大鼠急毒實驗顯示，在藥效劑量40倍下無明顯不良反應(yīng)。目前該項目正在進行系統(tǒng)性臨床前評價，為臨床申報做準(zhǔn)備。

　　研究工作獲得中組部“青年千人”計劃、國家自然科學(xué)基金、中科院藥物創(chuàng)新研究院“自主部署項目”的資助。

上海藥物所報道抗萬古霉素耐藥菌候選藥物