由于重量級產(chǎn)品的帶動、生物技術(shù)的迅猛發(fā)展以及醫(yī)藥消費結(jié)構(gòu)的變化和藥物本身的安全性能要求，化學(xué)藥在藥物市場中的統(tǒng)治地位正受到嚴重挑戰(zhàn)，生物類新興藥物則迅速崛起，生物醫(yī)藥已成為藥物研發(fā)的重中之重。同時，越來越多的高新技術(shù)將應(yīng)用于天然藥材的種質(zhì)改良當中，天然藥物將獲得更為快速的增長。

　　高投入、高風(fēng)險和低回報仍是全球藥企面臨的挑戰(zhàn)，2017年回報率僅為3.1%，遠低于2010年的10.7%，也低于2016年的3.7%，這意味著研發(fā)水平提高，付出的成本就越高，獲得的效益則越低，企業(yè)的競爭性研究成果來之不易。特別是進入中國市場的跨國藥企，還面臨著如何進醫(yī)院、進醫(yī)保以及如何打通渠道、搶占市場等問題。

　　2017年，美國更加重視科學(xué)監(jiān)管以促進創(chuàng)新新藥的發(fā)展，并建立創(chuàng)新藥、仿制藥的審評模式，實現(xiàn)創(chuàng)新藥和仿制藥平衡的雙贏局面。我國也出臺了很多新政策鼓勵創(chuàng)新，并加快審評審批速度，但我國藥品監(jiān)管改革仍任重道遠。

　　美國重視監(jiān)管科學(xué)發(fā)展

　　美國以監(jiān)管科學(xué)促進創(chuàng)新新藥發(fā)展方面，出現(xiàn)了重大變革。第一，促進藥物開發(fā)，通過CDER(美國藥審中心)和CBER(生物制品審評與研究中心)的溝通活動，促進美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在藥物開發(fā)過程中與臨床試驗發(fā)起人增強交流;促進生物標記物與藥物基因組學(xué)的應(yīng)用;促進以患者報告結(jié)局(PROs)和其他終點評價工具的開發(fā);促進罕見病藥物的開發(fā)。第二，風(fēng)險效益評價方面，在新藥審評中使用風(fēng)險效益評價工具，以患者為中心的藥物開發(fā)項目(PFDD)召開PFDD會議公布總結(jié)報告。第三，F(xiàn)DA藥品安全體系現(xiàn)代化。評價風(fēng)險評估與減低策略(REMS)的實施效果，促進REMS標準化融入醫(yī)療保健體系，另外通過主動監(jiān)測體系開展藥品安全性評價，促進藥物警戒現(xiàn)代化。第四，以藥品電子技術(shù)通用技術(shù)文檔(eCTD)，繼續(xù)強制實施eCTD，提高藥品審評效率。第五，加速新藥審評。處方藥用戶收費法(PDUFAV)提出“促進NME和原創(chuàng)性BLA審評透明度與溝通交流項目”以促進創(chuàng)新藥審評審批。

　　仿制藥審評辦公室(OGD)提出了仿制藥優(yōu)先發(fā)展的領(lǐng)域，自2008年以來，每年批準上市的仿制藥多達600個左右。在開展患者需求的仿制藥替換原研藥研究，將患者觀點更多融入到仿制藥上市后評價中;開發(fā)復(fù)雜劑型和緩釋藥物的一致性評價方法，以推動各種類型產(chǎn)品的仿制藥上市;開發(fā)吸入、眼科或胃腸道藥物等局部用藥的生物等效性(BE)研究方法;建立治療等效(TE)評價與標準;推進尖端計算和分析工具，以促進現(xiàn)代化的ANDA審評程序的發(fā)展。

　　相比之下，近幾年我國批準的仿制藥在兩位數(shù)上徘徊。仿制藥一致性評價自2013年啟動以來到2017年初見眉目，今年該是完成預(yù)定目標的決定性一年。

　　藥物試驗“以患者為中心”的4P模式

　　如今，世界醫(yī)學(xué)模式發(fā)展到今天的新4P醫(yī)療模式(預(yù)防、預(yù)測、個體化和醫(yī)患參與)，F(xiàn)DA的CDER重視的外部參與(特別是患者參與)新藥發(fā)展就是一大進步。重視患者利益，系統(tǒng)地考慮患者的體驗、觀點和需求，根據(jù)患者病情及可用的治療選擇優(yōu)先順序時，才能使藥物開發(fā)和FDA的審評過程受益。

　　2017年，如FDA邀請患有肌肉衰減癥、自閉癥、斑禿和遺傳性血管性水腫的患者參會并發(fā)布《以患者為中心的藥品開發(fā)倡議》(PFDD)，鼓勵患者參與到以患者為中心的合作中，就其他疾病領(lǐng)域生成公眾意見，運用PFDD建立的流程作為模式。

　　在致力于加強以患者為中心的藥物開發(fā)和監(jiān)管決策時，CDER認識到有必要采用系統(tǒng)的、科學(xué)合理的方法途徑來收集患者意見，以進一步為監(jiān)管決策提供信息?？梢哉f患者參與已成為藥品開發(fā)過程的一個組成部分。但是盡監(jiān)管工作延伸到了許多科學(xué)、臨床和技術(shù)領(lǐng)域，仍然無法完成患者所要求的一切問題。

　　印度新藥臨床試驗監(jiān)管日趨嚴格

　　標榜“人道主義”的西方制藥公司紛紛把臨床試驗轉(zhuǎn)移至印度進行，對此，印度很多醫(yī)藥組織，包括國際上許多人道主義組織，紛紛批評西方制藥公司用印度人試驗新藥的不人道性。印度的監(jiān)管以國民利益為基點向前走了一大步，對用人體試驗的做法越來越重視，因而強烈反對和抵制不安全的新藥試驗。

　　由于受到多項指控，印度的臨床試驗數(shù)量銳減，但是考慮到技術(shù)能力、成本效益和經(jīng)商便利度等多方面因素，印度仍然是藥物警戒、健康經(jīng)濟學(xué)和成果研究、臨床數(shù)據(jù)管理、生物統(tǒng)計學(xué)和IT服務(wù)的首選研究中心。

　　在嚴管臨床試驗下，為減少批準時間，加強臨床試驗的協(xié)調(diào)一致，印度進行了多項法規(guī)修訂，通過這些舉措，印度在未來將再次成為具有優(yōu)勢的受試者友好臨床試驗中心。然而持續(xù)監(jiān)督、制定維護受試者利益的規(guī)定并通過統(tǒng)一標準和全球標準進行臨床試驗管理的目標還非常艱巨。

　　中國藥品監(jiān)管改革成績與挑戰(zhàn)

　　2016~2017年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局及相關(guān)監(jiān)管部門制定了系統(tǒng)的監(jiān)管體制和監(jiān)管制度，對醫(yī)藥行業(yè)嚴格監(jiān)管。特別是國務(wù)院2016 年3 月5 日發(fā)布《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，提出開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，對提升我國制藥行業(yè)整體水平、保障藥品安全有效、促進產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整、增強國際競爭力具有重要意義。

　　中國加速藥品監(jiān)管改革仍面臨問題和挑戰(zhàn)。第一，政策制定直接與臨床用藥需求相適應(yīng);第二，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策制定需要跨越某一企業(yè)和具體產(chǎn)品;第三，創(chuàng)新目的不只是企業(yè)的成功，而是滿足社會發(fā)展和臨床用藥的可用性與可及性需求。因此，改革必須符合社會發(fā)展的需求。

　　與美國相比，我國既不是仿制藥大國，更不是創(chuàng)新大國，而是藥品消費大國，國際上已經(jīng)過專利期的品種仍占據(jù)我國市場(三甲醫(yī)院70%以上為進口藥)。除少數(shù)本土藥企外，相當多企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展艱難。舉國重視的基本藥物目錄由于多種因素明顯短缺，從多省市發(fā)布的公告可知，一些確有療效的救命藥、低價藥、稀缺藥處于“一藥難求”局面。

　　在國家藥品質(zhì)量一致性的重大戰(zhàn)略指引下，黨中央國務(wù)院多次發(fā)文，要求監(jiān)管部門改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策，要從群眾需求出發(fā)，把臨床必需、療效確切、供應(yīng)短缺、防治重大傳染病和罕見病、處置突發(fā)公共衛(wèi)生事件、兒童用藥等作為重點，促進仿制藥研發(fā)創(chuàng)新，提升質(zhì)量療效，提高藥品供應(yīng)保障能力，更好保障廣大人民群眾用藥需求。

　　這些舉措均為供給側(cè)改革、健康發(fā)展提供了政策保證和國家藥品安全的保證。對于臨床急需品種加快審批政策有待完善、審評能力有待提高。對于上市的臨床急需藥物，需有相應(yīng)政策與優(yōu)惠，通過進入醫(yī)保品種、招標中標品種的措施，提升企業(yè)藥品上市后的回報。

　　為鼓勵我國藥物創(chuàng)新研發(fā)，國家出臺了很多鼓勵創(chuàng)新的新政策，如鼓勵全球多中心同步臨床試驗、通過仿制藥一致性評價藥物優(yōu)先采購等。改革機遇與挑戰(zhàn)中，針對研發(fā)理論、技術(shù)、輔料、工藝、設(shè)備等短板，加強藥用輔料的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，為生產(chǎn)緩—控釋、智能化制劑提供高端輔料仍是發(fā)展的短板。相當多企業(yè)研發(fā)主體地位和研發(fā)環(huán)境不容樂觀，國內(nèi)臨床試驗力量不足、機構(gòu)誠信素質(zhì)不到位(2016年新藥申報項目退審80%出于臨床問題)、科學(xué)評價誠信缺乏(大量醫(yī)學(xué)論文被查)。國家創(chuàng)新立項程序也太長(五年計劃，2~3年立項)，真正研發(fā)時間有限。相當一部分企業(yè)研究院所有名無實，合同(CRO)實驗室水平差異太大。

　　(作者系中國工程院院士、天津藥物研究院研究員)